1910年秋，陈方恪毕业于复旦公学，因为三个兄长皆在外谋职或求学，所以留在江苏江宁侍奉父母。1912年冬，应狄葆贤之邀，陈方恪到上海任《时报》编辑。后又经梁启超介绍，进入上海中华书局，任杂志部主任。还在商务印书馆、《民立报》及《时事新报》做过编辑，并参加南社诗人们在上海之雅集。在与名士交游过程中，沾染上阿芙蓉癖，一生为之所累。又曾随报界同仁拜过洪帮老头子，加入帮会，且在洪门中有较高辈份。 1920年秋经时任总统徐世昌等父执推荐，南下江西南昌淘金。在此后几年之中，得到赣省多任督军眷顾，先后担任江西图书馆馆长、景德镇税务局局长、田亩丈量局局长、釐金局局长以及地方关口税务局等肥差，职务调动频繁，日进斗金，宦囊充溢。其间陈方恪曾多次携金返沪，并结识小他十岁的孔紫萸（1901—1951），两人一见倾心，私定良期。1924年春，江西境内局势不稳，陈方恪返回上海，携孔紫萸归南京，同居于散原精舍内。家人与亲友得知孔氏身世，均极力反对，但陈方恪不为所动。陈孔两人终生未办理婚宴，恐怕即与此有关乎？

　　后应父执唐文治聘请，重回沪上，任教于无锡国学专修馆分校，教授古典诗词课程。同时又在暨南大学、持志大学、私立正风学院等校兼课。陈方恪后来曾对自己年轻时荒诞之举有所反思，颇感悔意：“予频年以来，飘萍南北，青眼未逢，黄尘何极！独优伶倡伎之中不少激楚流连之子，渐成倾盖之交，感缔蕴袍之约，纬繣至今，负人者多矣。”1937年9月14日陈三立在北平谢世，享年八十五岁。因时局动荡，交通不畅，暂将灵柩厝存于北平长椿寺内。陈方恪原任教之上海正风学院校舍被日本飞机炸毁，加之日军肆虐，治安环境险恶，遂告停学，师生遣散，经济失去来源，生活异常拮据。

　　1938年3月梁鸿志等人在日本人扶持下于南京成立“中华民国维新政府”。陈方恪与梁为诗文知己，梁亦经常接济陈家，故交谊颇深。同年十一月，陈方恪确因家室开支所累，被梁鸿志、陈群等昔日友人拉拢至南京，后被聘为教育部编审。

　　陈方恪在年底将家属、仆人接到南京，租居于城南长乐路。后陈方恪又先后被聘为汪伪政府考试院“考选专门委员会专门委员”、伪“南京国学图书馆馆长”、伪“中国文艺协会”理事等职，皆因夫妇两人鸦片烟瘾过大，加之应酬较多，入不敷出之故。次年年底，陈方恪开始与抗日地下组织人员来往。1943年春天，早年在上海结识之洪帮同门兄弟、时为重庆军统局重要骨干徐亮秘密派遣特工马杰潜入南京，并与陈方恪取得联系，邀其加入地下抗日组织，陈态度积极。后报经重庆方面同意，正式成为军统运用人员，并确定了化名与职务。分配其主要任务是掩护在南京之军统潜伏组，搜集汪伪政府情报，并尽可能对汪伪高官中之陈公博、缪斌等人进行联络与策反。不久，潜伏组将电台藏入金陵刻经处，报务员则以远房亲戚身份长住刻经处，因当时敌后特工人员经费时断时续，故陈方恪常常为之借债筹款以解日常开支之急。与此同时，还与中共情报人员徐光楚等人有过秘密接触。由于潜伏电台经常在深夜工作，电波信号被日军宪兵司令部情报人员具体测出方位。后侦知其中有涉及汪伪政府高官，故未轻易采取行动，秘密监视，以静制动，试图一网打尽。同年七月，汪精卫签发“第伍壹叁号国民政府令”：任命陈方恪为国民政府秘书。

　　1945年3月某日，军统特工金志涛在上海开往南京之火车上伏击一名日本军官，从其随身皮包内获得一份重要情报，随即用电报发往重庆。金托陈方恪销毁情报资料，但其中有一份图表因价值较高，陈方恪未忍销毁，携归后藏于一本线装诗集封套里。此时日军宪兵队已派遣便衣从多方面监视金陵刻经处，随时准备闯入抓人。而入住刻经处之军统特工与电台已无法再转移出去，只得将密码本烧毁，将电台藏于刻经工人房内。

　　8月5日下午，一队日军宪兵冲进金陵刻经处，直奔后院，将两名军统特工捕获，电台也被搜出，另有三名工人亦被捕。陈方恪恰巧正遇朋友在门外谈话，见事不妙，乘乱混出大门之后，立即电话通知缪斌及隐藏在某医院内之金志涛，随即躲入密友家中，缪斌闻讯即逃往上海。日军宪兵开始搜查其房间，甚至将室内地板一一撬起。孔紫萸乘宪兵不备，将藏有日军图表之线装诗集扔进在燃火之灶膛内。陈方恪遂托人向汪伪政府高官陈公博、陈群、梅思平等人求救。次日早晨，其回家探听风声时，被守候之日军宪兵抓获，随即押往宪兵队，关在地下室里。在审问时，对刻经处所藏军统电台推说毫不知情，仅是借房屋给不认识人居住。又逼问此事与汪伪高官缪斌等人是否有关联，亦坚不吐露实情，遭受严刑逼供。后经汪伪高官与日军将领疏通，三天后，刻经处三位工人被释放，但陈方恪因案情严重，又不予“配合”，继续羁押。

　　8月9日，陈方恪被宪兵押往上海，在驻沪日军协助下，包围缪斌位于绍兴路上之寓所。一欲捕获缪斌与陈对质，另欲捕获其他军统特工。此日电台中已经广播苏联对日宣战消息，日军闻之皆神情沮丧，已无心再深入追查，遂将陈方恪押回南京。又倍受酷刑折磨，险些丧命。8月14日，电台中播放日本天皇宣布投降消息，日军已经自顾不暇，无人再过问陈方恪案件。次日，经过汪伪官员居间调停，日军允许担保假释，但须随传随到。仅短短十天时间，陈方恪已是满头白发，瘦骨嶙峋，体重仅四十余斤。

　　9月下旬，军统局要员飞抵南京、上海等地，视察接受敌伪资产和布置肃奸事宜。同时召见一些在抗日期间有功之军统地下特工人员，予以慰问和嘉奖，传陈方恪亦在其中。1946年年底，军统局改编为国防部保密局，编制缩小，大量裁员，遂解除与陈方恪关系。然对其当年曾借款资助军统潜伏人员开支，却未予以应有之经济补偿。据传后来身居军情系统要职之洪门兄弟徐亮，也仅用几块烟土以私人名义予以象征性补偿而已。

　　解放后，陈方恪已失业，困守在南京城南饮马巷的两间旧房里。1950年，陈毅在一次专门招待南京文化名流的宴会上，闻知漏请了散原老人之子陈方恪，就立即派人登门请他赴宴。不久，在南京市政府的安排下，陈方恪一家迁往四卫头54号居住，生活才算是安定了下来。1959年，毛泽东在一次宴会上提到了陈宝箴任湖南抚台时，锐意新政，戊戌年间保荐了康有为等豪杰之士，且注重文化启蒙，业绩冠于各省。毛主席自己当年读的湖南第一师范，就是这位抚台大人创办的。后来又问起了陈氏后人的下落，陈毅一一介绍之后，又说到陈家有一个老七陈方恪在南京。 也许是这个原因，不久在省市有关部门的关照下，陈方恪家又迁到了牯岭路26号的小洋楼里，陈本人也被安排在《江海学刊》杂志社任编辑。1966年1月3日陈方恪逝世于南京，享年75岁。后人辑有《陈方恪诗词集》一册。